1959年10月6日出生，台湾省台北县人。民进党籍。台湾大学医学院复健医学系毕业，台湾成功大学医学院医学系毕业。

　　曾任成功大学医院内科总医师、内科专科医师，成大医院住院医师联谊会会长，成大医院员工消费合作社理事主席，台湾医界联盟台南分会副会长，1994年省长选举时任陈定南竞选总部医界后援会召集人，1995年任施明德“立委”竞选总部中区后援会召集人，1996年3月当选台湾第三届“国大代表”，1997年张灿鍙竞选台南市长总部副总干事。后任成功大学医院内科兼任主治医师，新楼医院内科主治医师，台南市医师公会理事，“台湾之声”主持人。1998年12月当选第四届区域“立法委员”。2001年12月当选第五届“立法委员”。2004年12月当选第六届“立法委员”。1998年当选“立委”之后连选连任，至今已四连任。目前为民进党立法院党团干事长、中央党部中常委。

　　第七届立委选举改为单一选区两票制，台南市地方政坛后起之秀王定宇与赖竞争，民进党内初选结果，赖清德险胜王定宇。

　　2008年11月12日，在陈水扁家庭密帐案中串联民进党立委声援陈水扁，认为检方声押陈水扁的理由不够充分有押人取供的嫌疑。

　　2009年1月21日，民进党第十三届第五次中执会正式通过由其代表参选2009年台南市长选举。唯适逢台南市县合并改制直辖市案通过，赖遂宣布角逐首任直辖市长党内初选。

    在2010年11月27日的台南市长选举中，代表民进党参选，并以619,897票、60.41%的高得票率当选台南市长。

    2015年9月，因涉及三宗土地弊案，赖清德遭立案调查。

    2017年9月5日，台湾地区领导人蔡英文上午举行记者会，宣布台南市长赖清德接任台当局“行政院长”。

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